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英飞凌_百度百科

百度百科 网页新闻贴吧知道网盘图片视频地图文库资讯采购百科百度首页登录注册进入词条全站搜索帮助首页秒懂百科特色百科知识专题加入百科百科团队权威合作下载百科APP个人中心收藏查看我的收藏0有用+10英飞凌播报讨论上传视频德国半导体公司英飞凌科技公司于1999年4月1日在德国慕尼黑正式成立，是全球领先的半导体公司之一。其前身是西门子集团的半导体部门，于1999年独立，2000年上市。其中文名称为亿恒科技，2002年后更名为英飞凌科技。总部位于德国Neubiberg的英飞凌科技股份公司，为现代社会的三大科技挑战领域——高能效、移动性和安全性提供半导体和系统解决方案。Infineon 英飞凌专注于迎接现代社会的三大科技挑战： 高能效、 移动性和 安全性，为汽车和工业功率器件、芯片卡和安全应用提供半导体和系统解决方案。英飞凌的产品素以高可靠性、卓越质量和创新性著称，并在模拟和混合信号、射频、功率以及嵌入式控制装置领域掌握尖端技术。英飞凌的业务遍及全球，在美国加州苗必达、亚太地区的新加坡和日本东京等地拥有分支机构。2018财年（截止 2018年9 月 30 日），公司在全球市场的总营收为75.99亿欧元。 [1]公司名称英飞凌外文名Infineon总    部德国慕尼黑类    别半导体公司产    业半导体目录1发展历程2企业愿景3经营理念4成就地位5企业排名6在中国7企业动态8企业事件发展历程播报编辑西门子半导体事业部作为英飞凌科技(中国)有限公司的前身于1995年正式进入中国市场。自1995年在无锡建立第一家企业以来， [2]英飞凌的业务取得非常迅速的增长，在中国拥有约2000名员工， [3]已经成为英飞凌全球业务发展的重要推动力。英飞凌在中国建立了涵盖研发、生产、销售、市场、技术支持等在内的产业链，并在销售、技术研发、人才培养等方面与国内企业、高等院校开展了深入的合作。 [3]2018年3月，英飞凌与上汽集团宣布成立合资企业，为中国充满活力的电动汽车市场制造功率模块。合资公司命名为“上汽英飞凌汽车功率半导体（上海）有限公司”，总部设在上海，生产基地位于英飞凌无锡工厂扩建项目内。 [4]进入中国以来，英飞凌不断顺应客户与市场的需求，研发及生产一系列能够应用于本地市场的产品。英飞凌先进的半导体解决方案已广泛应用于各个领域，同时我们凭借雄厚的技术实力和全球领先的经验，与包括中兴、华为、方正、握奇等国内领先厂商展开深入合作，为中国电子行业的腾飞做出应有的贡献。英飞凌在中国建立了涵盖研发、生产、销售、市场、技术支持等在内的完整的产业链。在研发方面，英飞凌在上海、西安建立了研发中心，利用国内的人才资源，参与全球的重点项目研究；在无锡的后道生产工厂，为中国及全球其他市场生产先进的芯片产品；2011年，英飞凌集成电路（北京）有限公司正式开业，并在亦庄开发区建立了专注于面向风电高铁等行业的IGBT模块的制造。英飞凌中国以北京、上海、深圳和香港为中心在国内建立了全面的销售网络。同时，我们在销售、产品代工、技术研发、人才培养等方面与国内领先的企业、高等院校开展了深入的合作。2020年4月16日英飞凌宣布：已经完成总价值90亿欧元（合人民币693亿元）对Cypress赛普拉斯半导体公司的收购案，英飞凌成为全球十大半导体制造商之一。 [5-6]企业愿景播报编辑英飞凌在共建“更加美好未来”的愿景中，发挥着重要作用：用微电子科技连接现实和数字世界。经营理念播报编辑我们秉承扎根中国的承诺，致力于和政府及科研机构携手开发行业标准，支持中国集成电路产业增强竞争力。我们与国内领先高校合作建立实验室，进行汽车电子、智能卡等方面的研发合作，现在进行的项目有上海同济大学汽车电子实验室、天津大学内燃机实验室等等。我们每年拨出专款，在复旦大学、西安电子科技大学、同济大学等众多领先高校设立奖学金，培养优秀的技术和管理人才，并为其提供施展才华的广阔空间。产品图片作为优秀的企业公民，英飞凌致力于回馈社会，协助中国实现可持续发展。我们积极开展资助贫困儿童入学的活动，一方面号召英飞凌在国内的员工捐款捐物，帮助贫困地区的儿童返回校园；另一方面派员工到贫困地区提供义务教学，为中国基础教育的发展做出贡献。 [7]产品图片成就地位播报编辑2018财年（截止到2018年9 月 30 日），公司实现销售额75.99亿欧元， [1]在全球拥有约40,100名雇员， [8]英飞凌科技公司的业务遍及全球，在美国苗必达、亚太地区的新加坡和日本东京等地拥有分支机构，是全球领先的半导体公司之一。英飞凌平均每年投入销售额的17%用于研发，全球共拥有41,000项专利。中国在英飞凌的全球战略中具有举足轻重的地位，我们在过去的发展历程中，见证了中国改革开放取得的巨大成就。放眼未来，我们愿与中国在核心层面进行密切合作，与快速成长的中国集成电路产业共同发展，与中国共创辉煌！企业排名播报编辑2020年5月13日，英飞凌名列2020福布斯全球企业2000强榜第763位。 [9-10]2020年7月，入选 2020年全球汽车零部件企业百强榜。 [11]2022年12月，位列《2022胡润世界500强》第433位。 [16]在中国播报编辑西门子半导体事业部作为英飞凌科技(中国)有限公司的前身于1995年正式进入中国市场。自从1996年在无锡建立第一家企业以来，英飞凌的业务取得非常迅速的增长，在中国已经拥有8家公司和1700多名员工。2004年英飞凌在中国的销售额增加了30%，高于中国半导体行业的平均增长速度，在国内的排名由2002年的第七位上升至前四位，成为英飞凌亚太乃至全球业务发展的一个重要推动力。进入中国以来，英飞凌不断顺应客户与市场的需求，研发及生产一系列能够应用于本地市场的产品。英飞凌先进的半导体解决方案已广泛应用于各个领域，同时我们凭借雄厚的技术实力和全球领先的经验，与包括联想、华为、方正、红丰、握奇等国内领先厂商展开深入合作，为中国电子行业的腾飞做出应有的贡献。英飞凌在中国的协议投资额已逾10亿美元，建立了涵盖研发、生产、销售市场、技术支持等在内的完整的产业链。在研发方面，英飞凌在上海、西安建立了研发中心，利用国内的人才资源，参与全球的重点项目研究；在无锡、苏州的后道生产工厂，为中国及全球其他市场生产先进的芯片产品；并以北京、上海、深圳和香港为中心在国内建立了全面的销售网络。同时，我们在销售、产品代工、技术研发、人才培养等方面与国内领先的企业、高等院校开展了深入的合作，与中芯国际等领先的电子代工企业进行生产制造方面的合作。到2007年，英飞凌计划将在华累计投资增加到12亿美元，员工成长到3000名。公司秉承扎根中国的承诺，致力于和政府及科研机构携手开发行业标准，支持中国集成电路产业增强竞争力。公司与国内领先高校合作建立实验室，进行汽车电子、智能卡等方面的研发合作，现在进行的项目有上海同济大学汽车电子实验室、天津大学内燃机实验室等。公司每年专门拨出几十万元，在复旦大学、西安电子科技大学、同济大学等众多领先高校设立奖学金，培养优秀的技术和管理人才，并为其提供施展才华的广阔空间。作为优秀的企业公民，英飞凌致力于回馈社会，协助中国实现可持续发展。公司积极开展资助贫困儿童入学的活动，一方面号召英飞凌在国内的员工捐款捐物，帮助贫困地区的儿童返回校园；另一方面派员工到贫困地区提供义务教学，为中国基础教育的发展做出贡献。此外，英飞凌还与西安考古研究所积极合作，利用公司及员工的捐款，资助该研究所的文物修复工作。中国在英飞凌的全球战略中具有举足轻重的地位，公司在过去的发展历程中，见证了中国改革开放取得的巨大成就。放眼未来，公司愿与中国在核心层面进行密切合作，与快速成长的中国集成电路产业共同发展，与中国共创辉煌！企业动态播报编辑2018年8月2日，英飞凌与阿里云签署物联网合作备忘录，共同推进物联网技术在智慧生活、工业等领域的应用。 [12]2022年，据英飞凌官微消息，Andreas Urschitz（安德烈亚斯•乌尔希茨）自2022年起成为英飞凌科技股份公司的管理委员会成员并担任首席营销官。 [13]2022年12月，国际芯片大厂英飞凌宣布已任命赫伯特・迪斯（Herbert Diess）担任其监事会主席。 [17]2023年7月24日消息，德国财政部则称，德国英飞凌科技则有望获得10亿欧元补贴，约占该公司一家新工厂总投资的20%。 [18]企业事件播报编辑2022年8月4日，据韩国经济新闻消息，向韩国现代汽车IONIQ 5供应动力模块芯片（IGBT）的世界第一大车载半导体公司德国英飞凌产出大量不良产品。由于两个月的芯片全部被废弃，从本月开始IONIQ5生产中断的可能性增大。 [14]英飞凌确认了从4月初到6月初生产的动力模块芯片出现不良的情况，具体原因是在替代现有氮离子而注入最新工艺铝离子的过程中出现了不良现象。 [15]新手上路成长任务编辑入门编辑规则本人编辑我有疑问内容质疑在线客服官方贴吧意见反馈投诉建议举报不良信息未通过词条申诉投诉侵权信息封禁查询与解封©2024 Baidu 使用百度前必读 | 百科协议 | 隐私政策 | 百度百科合作平台 | 京ICP证030173号 京公网安备110000020000

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百度百科 网页新闻贴吧知道网盘图片视频地图文库资讯采购百科百度首页登录注册进入词条全站搜索帮助首页秒懂百科特色百科知识专题加入百科百科团队权威合作下载百科APP个人中心收藏查看我的收藏0有用+10ifx播报讨论上传视频全球最大的外汇保证金交易商之一IFX的全名是IFX Markets Inc，IFX与FXSOL于2008年9月30日合并，以前在中国叫“美国爱福斯有限公司”，简称IFX，是全球最大的外汇保证金交易商之一，是美国联邦中文名ifx外文名IFX Markets Inc地    位全球最大的外汇保证金交易商之一合并时间 2008年9月30日目录1券商介绍2发展和组成3环球国际4最新通告券商介绍播报编辑FXSOL的LOGO全名是IFX集团习惯一般我们缩写简称 IFX，是全球最大的外汇保证金交易商之一，是美国联邦商品期货交易委员会（CFTC）的注册交易商之一，并且是美国国家期货协会 (NFA) 的成员，在NFA的注册号为：0327627。作为一家注册交易商，IFX始终保持最高标准，业务行为受到联邦财政政策及财务报告制度的严格监督和管理。IFX为全球众多的个人、机构和基金客户提供了通往全球最公正的外汇市场的桥梁。IFX Markets Inc在历史上没有一例投诉案件记录。IFX交易平台自美国东部时间周日下午17:00开始至美国东部时间周五下午16:30关闭，在此期间全天候24小时不间断交易。并且是NFA的成员（NFA ID:0312620）。FX Solutions Australia是City Index Australia Pty Ltd的注册营业名称，受ASIC监管，City Index Australia Pty Ltd拥有ASIC执照（ACN 141 774 727）。FX Solutions UK是City Index Ltd.的交易名称，受FSA监管，City Index Ltd.拥有FSA执照（FSA ID:113942）,IFX战略合作伙伴环球金汇是一个国际专业服务机构，由欧美各大银行杰出的分析师主导的团队，负责FXCM,FXSOL,ODL亚太中英文业务，宗旨在于为全球华人进行国际金融产品的投资理财提供高效便捷的途径所有员工注重团队精神并坚信在当代的商业舞台一个人的能力并不能够提供完整的多方面服务，FXSOL环球金汇鼓励团体性工作方式，致力为为客户提供最佳的多元化服务. 目前FXSOL环球金汇客户以香港、澳门、台湾、马来西亚及整个大陆地区为主，并且已经涵盖遍布北美各国、欧洲各国的全球华人客户圈等,FXSOL受到更多的政府和市场监督。依靠集团公司稳固的财务根基及 快速增长的资产，为客户的交易资金提供中英文双语和最佳的安全保障产品说明1.外汇：美元对人民币（离岸人民币），欧元/美元、欧元/日元、欧元/纽元、英镑/美元、美元/日元、美元/加元等等。2.黄金白银等贵金属：伦敦金、铂金、钯金、银、铜、等等贵金属交易。3.原油和大豆，糖等：德克萨斯原油、杜伦特原油。4.指数期货：美元指数USDOLLAR，香港恒生指数、道琼斯工业指数、伦敦富时100、标准普尔500、纳斯达克、德国法兰克福指数、法国CAC-40指数、欧盟50指数、日经指数、香港恒生国企指数、ASX 200指数、瑞典股票30等。5.2013年新增的货币对有:美元/南非兰特、美元/新加坡元、美元/港元、新加坡元/日圆、美元/土耳其元、欧元/土耳其元、美元/俄罗斯卢布、欧元/匈牙利福林、美元/匈牙利福林,FXSOL环球金汇每月报销一次取款交易和申请模拟学习栏目。发展和组成播报编辑IFX位于英国伦敦，从1965年起在伦敦证交所上市， 并且是伦敦金属期货交易所的成员。作为一家公众上市公司，IFX受到更多的政府和市场监督。依靠集团公司稳固的财务根基及 快速增长的资产，为客户的交易资金提供最佳的安全保障。IFX从1995年就已经开始为外汇保证金交易零售市场提供交易服务。2006年，IFX Group, PLC，IFX Markets, Ltd的母公司，由City Index Holdings, Ltd.收购成为其旗下公司。City Index Holdings, Ltd. 1983年成立， 是IPGL Limited子公司，而IPGL Limited 是世界领先的金融衍生产品交易商ICAP plc. 的大股东集团组成IFX由英国IFX总部，美国IFX分公司,IFX澳洲分公司组成IFX MarketsIFX Markets集团的客户遍布全球，分布于南北美洲，非洲，欧洲，亚洲的120多个国家和地区。2005亚洲客户服务中心落户澳洲分公司为当地客户提供更周到贴近的服务，最早在中国开展业务的集团公司。2013年主要IFX的版本也就是英国版，美国版，澳洲版三个。注册地址419 Boylston Street Suite 700 Boston, MA 02116 USAIFX最大的优势应该算是自主开发了ICTS平台，平台默认交易单位10K,手续费1.25美元/10K。ICTS是按国际标准杠杆比例1：100的保证金进行交易。现今ICTS平台点差调整为：欧元/美元2点，英镑/美元3点，美元/日元2点，其它大多数4点。平台隔夜利息为非银行标准利息，买入高息货币得到利息，卖出高息货币支付利息，客户可以通过“窗口”—“报价，点值及利息窗口”清楚查看当前货币对点值及买卖利息。ICTS平台的优势在于平台的稳定性，平台基本不出现滑点现象，且交易单执行速度快，这一点已越来越为众多客户所肯定，另外，平台自带24小时新闻即时报道，交易者可以随时查看外汇市场重大新闻。另外， IFX也可以为客户提供GTS平台，MT4平台以及JAVA平台。IFX不定期在全国各大城市举办巡回讲座，为客户提供一个近距离了解外汇市场和IFX Markets Inc的机会。已经成功举办讲座的城市有：上海，北京，深圳，广州，杭州，西安，重庆，青岛，武汉，厦门，温州等。IFX的公司理念为IFX一直致力于外汇市场的发展，实现客户在稳定的平台上获得与世界其他交易者同等的公平机会，在交易中获得更大利润。IFX的发展IFX Markets,Inc. 于2008年9月30日宣布和FX Solutions,LLC 一家零售外汇交易行业的著名公司合并。FX Solutions的总部在美国新泽西州的Saddle River，合并后IFX Markets位于美国的分支IFX Markets,Inc.成为FX Solutions的一个分支办公室，而IFX Markets亚洲客户服务中心依旧将以英国总部的名义为亚洲地区的客户提供服务。IFX Markets和FX Solutions同属City Index Group Limited旗下，此次合并有助于提高运做效率，从而给客户提供更好的服务。IFX Markets Inc.和FX Solutions合并后，以FX Solutions的执照经营外汇业务。FX Solutions注册于CFTC，并且是NFA的成员。(NFA ID:0312620)IFX与FXSOL完成合并，2005年收购了英国老牌交易商IFX，合并之后，实力更强大，合并之后，IFX原来的平台取消了， 只能用fxsol的GTS平台，或者使用IFXSOL的MT4平台交易， 有赠金活动可以做外汇 、黄金，cfd合约的交易。这应该是比较具体的解释了把。现在2个是一家了，资金存取，平台都是一样的。IFX/FXSOL最低入金是250美金，可以任意使用GTS和MT4两个交易软件,可以最小操作0.01手，相对比其他平台而言，新手可以比较容易控制风险。杠杆可以有50，100。200，250，300，400可以任意选择，可以随时自行调整杠杆。 可以锁单，对冲，转向操作，支持图表交易Fxsol连续3年入选“INC500强”！FX Solutions 已经连续三年列入在“INC 500强公司”名单，这是一个值得骄傲的成就，因为在今年入围的名单中只有2%的公司取得了这样的成绩。 FX Solutions 的三年销售增长率为612%，2006年销售收入达5320万美元，这体现了FX Solutions在网络外汇交易商中的领导地位。FX Solutions 是今年唯一入围的主要外汇交易商。2011年OTC规定请注意，IFX(即现在的FXSOL)有三个分公司，所以开设的账户也是受不同地方的监管。美国版、澳洲版、英国版，美国版受NFA监管，澳洲版受澳洲金融管理局监管，英国版受英国FSA监管。由于FXSOL美国版的杠杆法律规定不能超过100倍，不能锁单。所以请留意,FXSOL英国法律不变，所以FXSOL英国版杠杆仍然最高是400，可以锁单。IFX发展历程IFX Markets为全球客户提供24小时连续的网上外汇和CFD交易，并提供稳定而且功能强大的交易平台GTS和MT4。我们公司的独特优势是基于银行规则的操作透明性和对国际外汇市场的深入了解。IFX Markets一直致力于外汇市场的发展，实现客户在稳定平台上获得同世界其他交易者同等的公平机会，在交易中获得更大利润。凭借优秀的交易平台软件和出色的专业服务团队长期建立起来的良好声誉，IFX赢得了全球众多客户的信赖。IFX Markets的母公司IFX Group, Plc. 成立于1933年，从1965年起在伦敦证券交易所上市。2005年，IFX Markets亚洲客户服务中心落户上海。2006年9月，IFX Group, Plc. 由英国City Index Holdings, Ltd.收购成为其旗下公司。2008年2月，City Index正式收购FX Solutions,LLC。FX Solutions自此成为City Index旗下的另一家子公司。2008年9月，IFX Markets,Inc.与FX Solutions,LLC正式合并。City Index Holdings, Ltd. 1983年成立，是IPGL Limited子公司，而IPGL Limited 是世界领先的金融衍生产品交易商ICAP plc.的大股东。FXSOL收购IFX后，IFX得到蓬勃发展。IFX监管信息和资金安全由于IFX和FXSOL合并，现在IFX以前的监管信息已经不用了。目前IFX都是归属于FXSOL，所以监管信息也请参考FXSOL的监管。Financial Service Authority(FSA)的监管号码是：113942美国期货协会(NFA)注册号为：0312620所有由客户提供的资金都被储存在十分安全而且具备顶级资信度的金融机构中，FX Solutions目前所选择用来储存客户资金的金融机构是美国摩根大通银行(JP Morgan Chase bank). FX Solutions承诺并一贯致力于为您提供业内最高质量的金融服务，并且在专业化和业务透明度方面坚持执行着业内最高的标准。环球国际播报编辑环球国际在IFX推出MT4交易系统之初，凭借良好的资源关系建立为紧密的战略合作伙伴，专业技术与认真服务态度得到市场和客户的认可，成为亚太区IFX一级代中文服务商。IFX Markets从1995年就已经开始为外汇保证金交易零售市场提供交易服务。公司受英国FSA、澳大利亚ASIC、新加坡MAS、德国BaFin等监管，为客户提供29种货币对的外汇交易以及包含贵金属、原油、大豆、玉米等大宗商品在内的诸多CFD产品。最新通告播报编辑2011年全美期货协会(NFA)通告，以下信息针对美国版FXSOL,英国版FXSOL 　没有这个变化。请大家留意。美国版FXSOL最新要求是：根据先入先出原则进行交易先入先出（First-in, First-out，简称FIFO）的交易方法指一组货币对反向开仓时，该金融工具最早的交易将首先被平仓或减持。请进一步了解如何按先入先出的规定进行交易。 就是说美国版FXSOL必须平仓先交易的单子低杠杆率交易杠杆交易可大幅增加潜在盈利和亏损比率，请了解杠杆交易的含义，即使最低的杠杆率也可产生极大的效果，就是说美国版FXSOL杠杆要求不能超过50倍。英国版FXSOL最高杠杆还是400版本说明最低入金是250USD,交易产品丰富,英国FSA监管.FXSOL美国版杠杆最高是50倍,FXSOL英国版杠杆最高可以任选50,100,200,400等,FXSOL美国版不可以锁单,有FIFO的限制(先进先出),严格规定FXSOL英国版新手上路成长任务编辑入门编辑规则本人编辑我有疑问内容质疑在线客服官方贴吧意见反馈投诉建议举报不良信息未通过词条申诉投诉侵权信息封禁查询与解封©2024 Baidu 使用百度前必读 | 百科协议 | 隐私政策 | 百度百科合作平台 | 京ICP证030173号 京公网安备110000020000

英飞凌(IFX)

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中文名称英飞凌科技股份有限公司 英文名称Infineon Technologies AG 国家德国 成立时间1999-04-01上市代码 IFX 上市时间注册资本员工人数29807人总部地址德国慕尼黑网址http://www.infineon.com/业务领域射频与无线控制，静电放电 (ESD) 与电磁干扰，微控制器（或单片机），芯片（安全芯片、汽车系统芯片、智能卡芯片），功率， 收发器，晶体管与二极管等行业地位德国最大、欧洲第二大的半导体公司简介总部座落于德国慕尼黑的英飞凌科技公司，前身系西门子半导体部门，为21世纪的三大科技挑战领域—高能效、移动性和安全性提供先进的半导体产品与系统解决方案，其主要应用于汽车电子及多元市场和通讯产品。英飞凌作为国际半导体产业的创新领导者，在能源电子，工业电子，智能卡，有线接入领域中居全球领先地位。英飞凌分别在德国法兰克福证券交易所及纽约证券交易所挂牌上市（股市代号：IFX）。2014年...总部座落于德国慕尼黑的英飞凌科技公司，前身系西门子半导体部门，为21世纪的三大科技挑战领域—高能效、移动性和安全性提供先进的半导体产品与系统解决方案，其主要应用于汽车电子及多元市场和通讯产品。英飞凌作为国际半导体产业的创新领导者，在能源电子，工业电子，智能卡，有线接入领域中居全球领先地位。英飞凌分别在德国法兰克福证券交易所及纽约证券交易所挂牌上市（股市代号：IFX）。2014年实现收入43.2亿欧元，净利润5.35亿欧元。英飞凌在中国的业务领域涉及：研发、设计、市场、销售以及生产等各领域。中国总部设在上海市，在无锡设有生产基地，并在北京、上海、深圳设有分公司。发展战略英飞凌公司将持续关注三大领域：即高能效、移动性和安全性。为了进一步确保增长，其中的一个重点就是发展和扩充基于300毫米或者12英寸薄晶圆半导体的产能。“根植于中国，服务于中国”是英飞凌本土化战略的核心内容，积极参与并全力支持本土半导体产业的发展，与众多本土企业结成战略合作伙伴关系，2014年年9月，与中国物联网研究发展中心签署了战略合作协议，共同布局中国物联网产业。此外，公司积极推行“从产品到系统”以及进一步的“从系统到市场”的发展策略。

公司情报

英飞凌推出具有高可靠性的LED驱动器用于汽车外部LE 英飞凌发布面向EV和HEV的高速开关应用的650V 英飞凌、海拉共同开发低成本24GHz雷达 英飞凌携手海拉打造安全车后盲区,助力驾驶辅助系统向低

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资料下载：英飞凌32位汽车及工业应用系统微控制器（英 资料下载：互联网汽车-巡航在信息高速公路之上（英文） 资料下载：英飞凌相间功率控制器（IPC）投资与分析报

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英夫利西单克隆抗体治疗炎症性肠病的疗效预测标志物研究进展 - 中华炎性肠病杂志

英夫利西单克隆抗体治疗炎症性肠病的疗效预测标志物研究进展 - 中华炎性肠病杂志

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英夫利西单克隆抗体治疗炎症性肠病的疗效预测标志物研究进展

史苑

俞旻皓

钟鸣

中华炎性肠病杂志, 2021,05(2)

: 169-173. DOI: 10.3760/cma.j.cn101480-20200313-00035

摘要英夫利西单克隆抗体（IFX）是最早应用于炎症性肠病（IBD）治疗的生物制剂之一，使用也最为广泛。但在实际应用中，因IFX治疗存在较高比例的原发性或继发性失应答，部分IBD患者的临床获益有限。因此，在治疗前预测生物制剂疗效，从而寻找适宜人群进行IFX治疗是关注的热点问题。本文就近年报道的IFX治疗IBD的疗效预测标志物及其功能进行综述。

引用本文:

史苑,

俞旻皓,

钟鸣.

英夫利西单克隆抗体治疗炎症性肠病的疗效预测标志物研究进展

[J]

. 中华炎性肠病杂志, 2021, 05(2)

: 169-173.

DOI: 10.3760/cma.j.cn101480-20200313-00035.

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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类发生于胃肠道的急慢性非特异性炎性病变，主要包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），以英美等西方国家多见，我国IBD发病率约为3.64/10万，并呈逐年上升的趋势[1]。IBD的发病原因尚不明确，常规治疗包括氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）是一种抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α单克隆抗体（以下简称"抗TNF-α单抗"），可通过阻断组织和血液循环中的TNF-α，诱导激活的T细胞和巨噬细胞凋亡以降低炎症水平，是最早成功应用于IBD的生物制剂，使用也最为广泛。然而，在实际应用中，约1/3的患者对抗TNF-α单抗治疗产生原发性失应答，1/3出现继发性失应答，后续需要增大剂量或更换用药[2]，加之可能的机会感染、输液反应等药物不良反应及较大的经济负担，能够从治疗中获益的人群并不明确。因此，在治疗前通过生物标志物准确预测药物疗效，实现个体化治疗是IBD专科医生们不断探索的重要课题。本文就近年报道的IFX治疗IBD的疗效预测标志物及其功能进行综述。一、临床相关的预测标志物与疾病相关的临床指标可以在一定程度上预测IFX的疗效。回顾性研究发现，临床狭窄型CD和既往抗TNF-α单抗治疗无效的患者更容易对IFX产生无应答[3]，而高水平的C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）虽然提示病情严重但可能预示药物疗效较好[4]。粪便标志物如粪钙卫蛋白（fecal calprotectin，FC）能够反映中性粒细胞向肠道迁移的程度，FC越低，IFX对IBD的治疗效果越好[5,6]。而其余指标如首次使用抗TNF-α单抗时年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）等在各研究间差异较大，可靠性不足[4]。同时，抗药物抗体浓度在临床实践中也具有一定指导意义。荟萃分析证实，抗药物抗体与IBD患者IFX临床失应答[风险比（risk ratio，RR）= 3.2]及低血清谷浓度相关[7]，而低水平的药物谷浓度同时也可能预示着IFX治疗无效。维持治疗期间，IFX药物谷浓度>2 μg/ml的患者更有可能获得临床缓解（RR = 2.9）和黏膜愈合（RR = 3.0）[8]。一项大型前瞻性研究也发现，疾病活动期CD患者用药第14周的IFX药物谷浓度低于7 μg/ml时，可以预测其诱导治疗和第54周时维持治疗失效；而联合使用巯嘌呤类免疫抑制剂能够减少抗药物抗体的产生，提高药物疗效[9]。相对于单一指标，临床多因素模型对IFX疗效的预测能力则要稍强一些。在年龄>65岁、有既往手术史且BMI <18.5 kg/m2的IBD患者中，IFX原发失应答率可达53.0%，ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.8[10]。在CD患者经IFX诱导治疗有效后的维持治疗中，同时符合IFX药物谷浓度<2 μg/ml及FC>250 μg/g的患者在6个月内经历IFX失应答导致临床复发的可能性高达87%[11]。对于UC患者而言，依照由基线高水平CRP及低水平白蛋白、药物治疗后10 ~ 14周临床无反应、内镜下黏膜未愈合、核周型抗中性粒细胞胞质抗体阳性构成的联合模型，若患者同时具有4个以上危险因素，即可预测其1年内83%的临床复发率和5年内51%的肠切除风险[12]。总体而言，这些单纯利用临床指标的预测方法可重复性都不甚理想，模型中纳入的数据往往只反映患者的疾病进程或即刻的炎症状态，既未涉及IBD发病机制相关的因素，又缺乏临床可靠性，具有较大争议。二、免疫相关的预测标志物和方法目前已知的疗效相关基因主要聚焦在凋亡信号、氧化应激反应及炎症通路中，根据其作用特征，可大致分为固有免疫应答预测标志物和获得性免疫应答预测标志物。见表1。点击查看表格表1免疫相关的英夫利西单克隆抗体疗效预测标志物表1免疫相关的英夫利西单克隆抗体疗效预测标志物预测标志物检测方式主要免疫应答类型预测功能IL-13RA2 mRNA黏膜活检、RNA-seq固有免疫慢性炎性标志物，破坏杯状细胞功能恢复，延迟上皮修复DEFB1和PYY基因黏膜活检、PCR固有免疫抗微生物肽，保护肠道黏膜产SCFA菌群粪便样本、PCR固有免疫肠上皮细胞主要能量来源，参与肠道内环境调节TLR血液样本、PCR固有免疫识别病原相关分子模式激活固有免疫MyD88黏膜活检、PCR固有免疫介导对TLR的刺激信号，促进上皮生长Th17/Treg通路血液样本、流式细胞术、ELISA获得性免疫分泌促炎或抗炎性细胞因子，调节炎症反应TNFSF、TNFRSF黏膜活检、PCR获得性免疫抑制T细胞介导的炎症反应OSM黏膜活检、PCR获得性免疫促炎性细胞因子，推动疾病慢性化进程TREM-1血液或黏膜样本、PCR固有免疫固有免疫细胞受体，激活后增强炎症信号GIMATS黏膜活检、单细胞RNA-seq固有或获得性免疫免疫细胞组成的基因模块，模型评分的高低与疗效呈负相关let-7血液样本、PCR获得性免疫microRNA分子，调控免疫细胞凋亡及抑制IL-23R表达注：IL-13RA2为白细胞介素-13受体α2；DEFB1为β干扰素1；PYY为YY肽；SCFA为短链脂肪酸；TLR为Toll样受体；MyD88为髓样分化蛋白88；Th17为辅助性T细胞17；Treg为调节性T细胞；TNFSF为肿瘤坏死因子超家族；TNFRSF为肿瘤坏死因子超家族受体；OSM为抑瘤素M；TREM-1为髓样细胞触发受体-1；GIMATS为IgG浆细胞、炎性单核吞噬细胞、活化T细胞和基质细胞组成的细胞模块；RNA-seq为转录组测序；PCR为聚合酶链反应；ELISA为酶联免疫吸附试验1．固有免疫应答预测标志物：成熟的肠上皮细胞包括吸收细胞、杯状细胞、潘氏细胞等，同细胞间紧密连接和黏液层构成肠道机械屏障，与黏液中分泌型抗体（sIgA）、抗微生物肽（antimicrobial peptides，AMPs）、共生菌及其他抑菌物质共同抵御病原体入侵[13]。白细胞介素-13受体α2（interleukin-13 receptor alpha 2，IL-13RA2）正常表达于肠道黏膜杯状细胞胞质和细胞膜，在IBD炎症部位所有上皮细胞中的表达均明显增加。研究发现在回盲部CD患者中，治疗前肠黏膜高表达IL-13RA2与抗TNF-α单抗无效显著相关（AUC = 0.90），推测IL-13RA2表达上调与CD患者肠黏膜TNF-α负荷增加有关，可作为选择或调整抗TNF-α单抗剂量的潜在生物预测标志[14]。另一方面，还有研究指出，IBD患者抗微生物肽如防御素、溶菌酶和抗菌肽等分泌水平往往较低[15,16]。对于IFX治疗有效的结肠IBD及回肠CD患者，在用药前后的活检样本中，可以发现持续显著低表达的抗微生物肽相关基因β干扰素1（beta-defensins 1，DEFB1）和YY肽（peptide YY，PYY），且IFX疗效与上皮细胞质量标记物绒毛蛋白1（villin-1）的降低密切相关，故由此推测，IBD活动期回结肠上皮细胞及回肠潘氏细胞丢失可能是导致IFX治疗后患者上皮层恢复不完全的原因[17]。肠道菌群可以通过代谢和免疫发挥上皮屏障作用[13]，菌群的生态失调亦在IBD的发病和炎症状态的持续过程中扮演重要的角色。诸多研究表明，IFX治疗能够增加菌群种类的多样性，恢复人体健康状态时正常菌群的组成及功能。无论在CD或UC中，患者对IFX的持续应答均与肠道产短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）细菌的高丰度显著相关[18]。短链脂肪酸是肠上皮细胞主要的能量来源，参与肠道内环境的调节，可通过G蛋白耦联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）通路激活Nod样受体蛋白6（Nod-like receptor protein 6，NLRP6），促进肠杯状细胞分泌黏液，同时提高B细胞代谢及分化，增加IgA分泌，维持肠道屏障稳定[19]。研究发现，治疗基线时患者体内的梭菌属（Clostridiales）水平能有效预测第30周IFX的疗效（AUC = 0.87），即基线时梭菌属水平越高，第30周IFX疗效越好，而这一指标在IFX治疗有效后可逐渐恢复到正常对照水平，进一步提示菌群变化有可能作为潜在生物标志物，用来指导治疗[20]。另一类普拉梭菌（F.prausnitzii）的预测价值同样显著，在治疗基线时，肠道内具有更高丰度普拉梭菌的IBD患者应用IFX的治疗效果更好，且在药物诱导期该菌种的数量呈现逐步上升的趋势[16]。另外，CD患者中较低水平的普拉梭菌还预示着IFX药物终止使用后疾病复发的可能性更大[21]。此外，研究显示固有免疫反应参与者如细菌片段可识别与细胞因子通路相关的基因，在预测抗TNF-α单抗疗效中也起到重要作用。Toll样受体（toll-like receptor，TLR）即是其中一类，作为模式识别受体，可通过识别病原相关分子模式激活固有免疫系统，是抵抗病原微生物入侵的第一道防线。同时，TLR水平往往与炎性因子如IL-6和TNF mRNA表达水平呈正相关，也是IBD活动的标志物之一。在疾病的发生发展中，TLR2过度增强炎性细胞的识别抗原以及提呈抗原的能力，破坏对正常肠道菌群的免疫耐受，导致肠道损害的发生[22]。另外，研究人员还通过基因集富集分析发现髓样分化蛋白88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）缺失与IBD患者IFX治疗无反应密切相关[23]。在急性反应期，MyD88介导脂多糖对TLR4的刺激信号，使环氧化酶COX-2转录增加，产生前列腺素（PGE2），经受体EP2/4刺激表皮生长因子受体（EGFR）磷酸化，促进上皮生长，恢复肠道黏膜屏障的完整性[24]。2．获得性免疫应答预测标志物：以往认为，CD和UC是效应性T细胞Th1和Th2分别主导的炎症反应，而随着对T细胞介导的自身免疫疾病认识的更新，目前主流观点认为，具有促炎作用的Th17与起到免疫调节作用的调节性T细胞（Treg）比例失衡是引起IBD肠道免疫功能异常的重要原因[25]。文献报道的抗TNF-α单抗疗效预测标志物也大多与Th17通路有关。巨噬细胞和树突状细胞激活后产生的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-23等促炎因子可诱导初始CD4+ T细胞分化为Th1和Th17，Th17分泌包括IL-17、IL-21和IL-22在内的众多细胞因子，同时表达IL-23受体，接收其他炎症组织的信号，增强炎症反应[26]。研究人员收集49例UC患者治疗前血清样本，经由统计学分析纳入TNF-α、IL-2、IL-5、IL-8、IL-12、IL-1β、γ干扰素（IFN-γ）建立多元素模型，预测UC患者抗TNF-α单抗有效性的敏感度为84.2%，特异度为93.3%[27]。Treg细胞是一类表达叉头框转录因子P3（forkhead box P3，FoxP3）和IL-2受体α链（CD25+）的CD4+ T细胞，作为维持机体免疫耐受的重要因素，起到维持肠道内环境稳定的作用。研究表明，外周和黏膜Treg细胞的过度凋亡是IBD潜在病理机制，抗TNF-α单抗可通过减缓Treg凋亡，抑制炎症反应[28]。TNF-α是TNF超家族（TNF superfamily，TNFSF）的成员，在IFX治疗无效的患者中，与TNF-α同一家族的TNFSF4和TNFSF18的表达在基因组水平显著增高[29]。TNFSF受体TNFRSF 9是Treg细胞中由TNF-α诱导的转录物，对T细胞介导的炎症起到抑制作用。在包含TNFRSF 9及其他IBD风险等位基因的遗传风险模型中，患者遗传风险分值越高，抗TNF-α单抗原发性失应答发生的可能性越大（AUC = 0.929）[30]。同时，同一家族的TNFRSF11B还可作为诱饵受体以高亲和力特异性竞争结合NF-κB受体活化因子配体，阻止其与NF-κB受体活化因子结合，减少结肠树突状细胞数量以减轻炎症反应。研究发现，在应用IFX的顽固性UC患者中，TNFRSF11B与获得性免疫相关的慢性炎性标志物前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、IL-11以及具有调节内皮功能的斯钙素（stanniocalcin-1，STC1）和IL13Rα2的联合模型具有较强的疗效预测能力，敏感度95%，特异度85%[31]。3．新型检验方法：通过聚类分析，研究人员发现与IFX药物治疗无应答相关的特征基因如基质金属蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP3）、水通道蛋白9（aquaporin 9，AQP9）等在髓样细胞、B细胞、T细胞及NK细胞亚群中呈高表达，而治疗前活检样本中浆细胞丰度较大者即可预测IFX无应答的发生（AUC = 0.82 ~ 0.84）[23]。另有研究采用单细胞分析技术在部分回肠CD患者的炎症组织中发现由IgG浆细胞、炎性单核吞噬细胞、活化T细胞和基质细胞组成的GIMATS细胞模块；结果显示，在疾病诊断时，模块中细胞亚群的几何均数越高的患者，越难达到经抗TNF-α单抗治疗实现持续撤离激素的临床缓解（AUC = 0.69）。究其原因，可能在于模块内高表达的T细胞配体具有募集循环单核细胞至回肠炎症组织的能力，即便药物阻断TNF-α作用，单核细胞分化而成的致病性炎性巨噬细胞所产生的IL-1β和抑瘤素M（oncostatin M，OSM）仍足以激活下游炎症反应[32]。既往研究也已证明，作为IL-6所属核心细胞因子家族的一员，肠黏膜中高表达的OSM及其受体可促进疾病慢性化进程，同时也预示患者发生抗TNF-α单抗抵抗的高风险[33]。为避免黏膜活检测序对患者产生的创伤，也有学者从全血基因表达入手，发现对抗TNF-α单抗具有高度特异性的预测分子即髓样细胞触发受体-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）。TREM-1是一类固有免疫细胞受体，经Toll样受体通路激活，产生IL-8和TNF-α，增强炎症信号。在IBD患者活动期，体内单核细胞大量异常表达TREM1，加剧炎症反应[34]，同时TREM-1削弱肠上皮细胞的自噬作用，导致胞内未折叠蛋白反应难以代偿，加重炎症组织中细胞内质网的应激状态。研究表明，基线时若患者血液中TREM-1表达降低，则更可能从抗TNF-α单抗中获益，获得内镜下缓解（AUC = 0.78），其与肠道黏膜样本的预测价值相当（AUC = 0.77）[34]。一项跨种族荟萃分析显示，目前已经发现的IBD风险位点仅分别揭示13.1% CD和8.2% UC的遗传性背景[35]。因此，了解microRNA差异表达和DNA甲基化修饰等表观遗传修饰因素的作用，也是探索IBD复杂发病机制和预估药物临床治疗有效性的重要方向。随着转录组测序（RNA sequencing，RNA-seq）技术的广泛应用，研究人员发现越来越多具有重要研究价值的microRNA（miRNA）分子。日本学者发现，对于使用IFX 14周获得临床缓解的CD患者，其基线血清let-7d/e表达水平明显高于未缓解组，同时其表达水平与炎性指标并无明显相关性，因此，let-7d/e可以作为预测IFX疗效的生物标志物[36]。而let-7家族可以通过协助IFX调控免疫细胞凋亡和抑制IL-23R蛋白表达等作用缓解肠道炎症，具有一定的临床意义[37]。其余如miR-28-5p、miR-221和miR-224虽然在诱导治疗前后也发生明显变化，但一项不同人种的研究提示，这些miRNA分子尚不具备足够的预测能力[38]。另外，DNA甲基化方面的疗效预测研究则较少。在儿童IBD新发患者中，上皮细胞内检测的全基因组DNA甲基化状态与是否需要生物制剂治疗及发病18个月内升级治疗有关[39]。但近期一项研究表明，CD患者与健康人群在血液胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（cytosine-phosphate-guanosine，CpG）位点DNA甲基化修饰水平的差异大多与患者的炎性表现相关，很少涉及疾病的发生发展机制[40]。三、结论综上所述，本文重点阐述免疫相关的预测标志物，介绍肠道产短链脂肪酸菌群、TREM-1等预测分子，强调免疫相关基因在预测IFX疗效的重要意义。然而，由于检测手段、统计方法、治疗结局定义等在各研究中的异质性，现有的预测模型仍有待多中心大样本的前瞻性研究验证，也期待有高质量的真实世界数据分析佐证。未来，临床医生或可根据多因素诊断模型对IBD患者分层，筛选治疗获益人群，采用更精准化的个体治疗方案，最大程度地改善疾病预后。利益冲突利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突参考文献[1]NgSC, KaplanGG, TangW，et al. 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贡献者信息

史苑

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科　200127

俞旻皓

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科　200127

钟鸣

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科　200127

通信作者

钟鸣

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科　200127

Email：drzhongming@sjtu.edu.cn

关键词

炎症性肠病;

肿瘤坏死因子-α;

英夫利西单克隆抗体;

预测;

基金项目

国家自然科学基金

（81702300、81873555）

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

历史

出版日期：2021-04-25

收稿日期：2020-03-13

本文编辑

张敏 周静 

Review

Research progress on predictors of response to infliximab in patients with inflammatory bowel disease

Shi Yuan,  Yu Minhao,  Zhong Ming

Published 2021-04-25

Cite as Chin J Inflamm Bowel Dis, 2021, 05(2): 169-173. DOI: 10.3760/cma.j.cn101480-20200313-00035

Abstract

Infliximab (IFX) is one of the earliest and most widely used biologics for inflammatory bowel disease (IBD) . However, due to the high proportion of primary non-response and secondary loss of response, its clinical benefit is limited among patients. Therefore, it is important for specialists to predict the efficacy of biological agents before treatment. This article reviews the recent reports on predictive markers of IFX response and their functions.

Key words:

Inflammatory bowel disease; Tumor necrosis factor-α; Infliximab; Prediction

Contributor Information

Shi Yuan

Department of Gastrointestinal Surgery, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China

Yu Minhao

Department of Gastrointestinal Surgery, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China

Zhong Ming

Department of Gastrointestinal Surgery, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China

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